动漫区 “癌症之王”总生计率超90%! 靶向多种KRAS突变小分子临床考研收尾亮眼

转自：药明康德动漫区

本日，RevolutionMedicines晓示，其在研泛RAS阻扰剂RMC-6236在经治胰腺导管腺癌（PDAC）患者中展现出令东谈主饱读励的抗肿瘤活性和安全性。分析显现，RMC-6236单药算作二线疗法可改善佩戴轻易RAS突变PDAC患者的中位无发达生计期（PFS）与总生计期（OS），患者在第6个月的总生计率高达91%。当今该疗法的3期临床考研RASolute302正在进行中。

致癌RAS卵白驱动高达30%的统统东谈主类癌症，尤其是在PDAC、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中最为权贵。PDAC是统统主要癌症中RAS突变率最高的癌症，晋升90%的患者的肿瘤佩戴RAS突变，而RAS突变是驱动PDAC疾病发达的主要要素。在东谈主类癌症中，RASG12突变（如G12D、G12V和G12C）为主要的RAS突变种类。可是当今获批的KRAS靶向疗法仅针对一种特定的KRAS突变，即在GDP谀媚（不具活性，OFF）情景下的KRASG12C。

RMC-6236-001是一项1/1b期多中心、灵通标签、剂量递加和剂量膨大参谋动漫区，旨在评估RMC-6236算作单药调理佩戴RAS突变或野生型RAS晚期实体瘤患者的恶果。限制2024年7月23日，共有127名PDAC患者领受了RMC-6236调理，剂量鸿沟为逐日160mg至300mg。

RMC-6236在逐日剂量160mg至300mg鸿沟内显现出捏久的抗肿瘤活性。在二线调理中，佩戴KRASG12X突变PDAC患者的中位PFS为8.5个月（95%CI：5.3–11.7个月），中位OS为14.5个月（95%CI：8.8–不成算计）。佩戴轻易RAS突变的PDAC患者在二线调理中的中位PFS为7.6个月（95%CI：5.9–11.1个月），中位OS为14.5个月（95%CI：8.8–不成算计）。佩戴KRASG12X突变与佩戴轻易RAS突变的PDAC患者在6个月的总生计率诀别为89%与91%。在二线调理组中，性吧佩戴KRASG12X突变患者的客不雅缓解率为29%，在三线及以上调理组（3L+）中为22%，这些患者的疾病法例率诀别为91%和89%。KRASG12X指的是KRAS卵白第12位的甘氨酸因为基因突变，调遣成其它氨基酸。

RMC-6236在逐日160mg至300mg剂量鸿沟内总体耐受性考究，其安全性数据与此前解释的收尾一致，未不雅察到新的安全信号。最常见的调理相关不良事件（TRAEs）为皮疹和胃肠谈毒性，主要为1级或2级。解释的最常见≥3级TRAEs为皮疹（8%）、口腔炎（3%）和泻肚（2%）。由于TRAEs导致的剂量调整发生在35%的患者中，但无患者因TRAEs而隔断调理。

RMC-6236是一款口服、可靶向突变和野生型RAS在GTP谀媚（具活性，ON）情景下的选拔性阻扰剂。在客岁欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，RevolutionMedicines公布RMC-6236用于调理NSCLC患者的早期临床收尾。在佩戴KRASG12D，G12V，G12R，G12A，或G12S的经治NSCLC患者中，客不雅缓解率达到38%，包括又名取得统统缓解的患者，疾病法例率为85%。

除了RMC-6236，RevolutionMedicines旗下还有一款潜在“first-in-class”的口服KRASG12D突变选拔性共价阻扰剂RMC-9805。该疗法正在临床1/1b期考研中领受评估，旨在参谋其算作单药或与RMC-6236赓续使用时，对佩戴KRASG12D突变的实体瘤患者的疗效和安全性。当今该考研正处于患者招募阶段。

除了已获批的adagrasib与sotorasib，当今产业界还有多项KRAS靶向疗法处于临床考研阶段。其中较受东谈主瞩指标有罗氏（Roche）所研发的KRASG12C阻扰剂divarasib。该疗法在1期临床考研中，诀别在NSCLC与CRC患者中达到53.4%与29.1%的说明缓解。此外，默沙东（MSD）在本年4月晓示已开动一项3期临床考研，旨在检视其在研口服选拔性KRASG12C共价阻扰剂MK-1084，与重磅PD-1阻扰剂Keytruda联用，一线调理佩戴KRASG12C突变且高度抒发PD-L1的转换性NSCLC患者。客岁，加科念念药业公布了KRASG12C阻扰剂格来雷塞（glecirasib）与SHP2阻扰剂JAB-3312联用，一线调理NSCLC患者的临床考研收尾。收尾显现，格来雷塞/JAB-3312组合达到65.5%的客不雅缓解率。本年5月，BridgeBioOncologyTherapeutics也晓示正在悉力鞭策BBO-8520的临床发达。这是一款可与KRASG12C突变体的激活构象和失活构象谀媚的阻扰剂，当今正在1期临床考研顶用于调理佩戴KRASG12C突变的NSCLC患者。该公司旗下的一款泛KRAS阻扰剂BBO-11818，则可靶向多种KRASG12X突变体的激活和失活情景，预测在2025年头递交IND苦求。

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